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Este majestuoso alcázar se encuentra en la Plaza España, junto a la Puerta de San Diego. Fue construido en el año 1.511 para ser la residencia palaciega de Diego Colón (virrey y gobernador, hijo de Cristóbal Colón) y su esposa, María de Toledo (sobrina de Fernando el Católico). Esta fortificación, a caballo entre el gótico isabelino y el árabe, fue el centro de poder y la sede del primer Tribunal español en el Nuevo Mundo. Fue saqueado por el pirata Drake.
Tras su restauración en 1.955, actualmente es el Museo Alcázar de Colón. En sus dos plantas de altura se distribuyen 22 aposentos decorados como antaño, en los que se exhiben su mobiliario colonial, tapices, enseres, objetos de plata, instrumentos musicales, una armadura de caballero... Algunos de los cuales se dice que pertenecieron a Colón.
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